Vila Real de Santo António - miejscowość w Portugalii, leżąca w dystrykcie Faro, w regionie Algarve w podregionie Algarve.
Miasto założono po trzęsieniu ziemi w Lizbonie w 1755, a znacznie rozbudowano w 1774, używając tych samych technik architektonicznych i konstrukcyjnych co przy odbudowie Lizbony po katastrofie.
Vila Real de Santo António leży nad brzegiem stanowiącej granicę z Hiszpanią rzeki Gwadiana, czynne jest połączenie promowe z leżącym po stronie hiszpańskiej miastem Ayamonte.
Jest to najdalej wysunięte na południowy wschód miasto Portugalii.